Les plus anciens indices d’occupation humaine à Marguerittes remontent à la préhistoire. La plaine marguerittoise était alors une réserve de chasse, de cueillette et de pêche en raison de la présence de marécages, de sources et de rivières.
A l’époque romaine, la plaine et une partie de la garrigue de Marguerittes furent le grenier de la ville de Nîmes. Ce qui explique la présence de nombreuses « villae » dispersées sur son territoire. Ainsi, Marguerittes, petit village fortifié avec un château, des remparts et plusieurs maisons, était entourée dans la plaine de hameaux très peuplés comme Agarme, Couloures, saint Gilles, Quart, Luc, Costabalen.
Quelques auteurs affirment que Marguerittes fut d’abord une villa désignée par le nom de « Virgelosa » qui signifie « lieu planté d’osier ». Elle aurait été créée à l’emplacement de la mairie actuelle. Marius Aurelus Fuivius, ancien Consul de Rome et grand-père de l’Empereur Antonin, construisit la villa parmi celles d’autres notables. Comme elle était la plus somptueuse, le vocable « Virgelosa » fut progressivement remplacé par celui de « Margarita » (la perle)
L’origine de Margarita est probablement liée à l’acqueduc romain qui amène les eaux de la fontaine d’Eure (Uzès) jusqu’à Nîmes par le célèble Pont du Gard et qui traverse le territoire de Marguerittes au pied des collines. Mais, d’après les archives, il existe un autre acqueduc romain appelé « Rétrograde » qui ramenait une partie des eaux reçues par Nîmes, le surplus des termes publics et autres fontaines de Nemausus, pour alimenter une villa gallo-romaine. Cette ville, détruite par les envahisseurs, fut remplacée par le château, berceau de seigneurs jusqu’à la Révolution française.
Au travers des siècles, le lieu garda son nom prestigieux. Ainsi, naquit la cité de Marguerittes, qui changea plusieurs fois d’orthographe avant de prendre le nom que nous lui connaissons.